Incorporation of pellets and microgranules into pressed and lyophilized tablets, respectively

Summary

The aim of the study was to obtain multiparticulate prolonged release drug delivery systems by incorporating microgranules with selegiline hydrochloride (SCh) and pellets with verapamil hydrochloride (VH) into lyophilized and pressed tablets, respectively. Also it was assumed to preserve primary dosage form properties unchanged in final drug form. Prolonged drug action is very important nowadays because using these drug forms, a drug plasma level is more constant, which is associated with less adverse side-effects, a more constant and prolonged therapeutic effect and a better compliancy. In the study all the batches of microgranules (XPS1, XPS3 and XPS3P) were prepared by cross-linking the pectin with Zn2+ ions. During this process the active pharmaceutical ingredient (SCh) was incorporated in the cross-linked granules (SCh to pectin ratio was 1:2). In this case namely cross-linking the pectin with Zn ions has the main influence in gaining drug prolonged release properties. In order to evaluate, how the coating can change microgranule properties, they were additionally coated with 2% pectin solution (XPS3P). Selegiline has an extensive presystemic metabolism resulting in inadequate oral absorption (absolute bioavailability is only about 10%), there is a need for developing a new drug delivery systems, which provide higher drug concentration in the blood. As an alternative to conventional oral forms and injections, boccoadhesive therapeutic agents can be used. Direct access to the systemic circulation through the internal jugular vein bypasses drugs from the hepatic first pass metabolism leading to high bioavailability. Buccoadhesive lyophilized tablets were obtained by incorporation of microgranules into a polymer solution. Microgranules and lyophilized tablets were evaluated visually also the release tests of active substance and evaluation of SCh content in the cross-linked microgranules by HPLC method were accomplished. Floating pellets with VH were prepared by extrusion-spheronization technique. Obtained cores were coated with the derivative of methacrilic acid – Eudragit NE 40 D, which determined prolonged action of active substance. Compression of pellets into tablets is much more ideal than enclosing them to hard gelatine capsules. Firstly, a higher dose of API could be administered with tablets. Secondly, this drug form enables division of the tablet into appropriate parts. Further large volume tablets generally have a higher patient compliance than capsules because they offer fewer difficulties in oesophageal transport and more even distribution in the gastrointestinal tract, which is fairly independent of nutritional state. Also these drug delivery systems are less susceptible to dose dumping than single unit formulations. Tablets from pellets can be obtained by a simpler method, at lower cost and with a higher production rate comparing to pellet-filled capsules. Eventually, there is a reduced risk of tampering the original product. In order to examine the influence of different compression force on tablets properties sixteen formulations of tablets were prepared by pressing pellets and pharmaceutical excipients by means of single-stroke tablet press machine with 12 and 18 kN compression force. Also qualitative and quantitative analysis of pressed tablets was accomplished. Conclusions. Cross-linking the mixture of pectin and selegiline hydrochloride with zinc ions allowed preparation of microgranules displaying prolonged release profile of the drug. Additional coating of microgranules with pectin causes slower release of SCh.Carbomer and sodium CMC solutions were unsuitable for preparation of lyophilized tablets with SCh microgranules because an interaction between these polymers and uncoated microgranules occurred. When coated SCh microgranules were incorporated in the matrix of lyophilized tablets based on pectin or Orabase, the release of the drug was much faster comparing with the free microgranules. For understanding this phenomenon, further studies are required. Extrusion- spheronization is a suitable method for preparing floating pellets with verapamil hydrochloride. Coating of pellet cores with Eudragit NE 40 D prolonged the release of active substance. Tableting of floating pellets with verapamil hydrochloride by means of single-stroke tablet press machine with 12 kN and 18 kN compression force allowed to achieve release profiles similar to those from pellets before compression. The closest release profiles were noted from IV, XIII and XIV formulations. Some tablet formulations possessed slower release profiles comparing to pellets and this was due to prolonged disintegration of tablets into individual pellets (e.g. formulation IX, based on Povidone K-30). Together with a growth of compression force from 12 to 18 kN increase of tablet hardness and decrease of friability was observed.

Magistrinio darbo tikslas buvo pagaminti multirezervuarinio tipo prailginto poveikio vaistines formas inkorporuojant mikrogranules su selegilino hidrochloridu (SCh) bei peletes su verapamilio hidrochloridu (VH) atitinkamai į liofilizuotas ir presuotas tabletes. Taip pat buvo siekiama išlaikyti pirmines tarpinių formų (mikrogranulių bei pelečių) savybes galutinėse vaistų formose (liofilizuotose tabletėse bei įprastose presuotose tabletėse). Prailgintas vaisto poveikis šiuo metu yra labai aktualus, nes vartojant tokį vaistą didėja gydytojo-paciento susitarimo laikymasis (pacientui vaistą vartoti vieną kartą per dieną yra žymiai patogiau nei keliskart ). Mokslinio darbo metu visos mikrogranulių partijos (XPS1, XPS3 ir XPS3P) buvo gaminamos modifikuotos drėgnosios granuliacijos būdu surišant pektiną dvivalenčio cinko jonais. Būtent šis procesas turėjo lemiamą įtaką prailginto vaisto poveikio gavimui. Į sujungtą pektiną vaistinė medžiaga (SCh) buvo įvestas dviem būdais: miltelių ir 20% tirpalo forma. Gautos mikrogranulės susmulkintos kavamale ir iš jų atskirta 100 - 200 µm frakcija, kuri ir buvo panaudota tolimesniam tyrimui. Norint įvertinti avalkalo įtaką vaistinės medžiagos atsipalaidavimui, mikrogranulės buvo papildomai padengtos 2% pektino tirpalu. Veiklioji medžiaga SCh organizme gausiai metabolizuojama kepenyse, todėl vartojimas per os nėra efektyvus (absoliutus bioprieinamaumas yra tik 10%). Kaip alternatyva injekcinėms formoms gali būti mukoadhezinės, skirtos aplikuoti burnos gleivinėje, formos. Vartojant vaistą šiuo būdu vaistinė medžiaga per jungo veną tiesiogiai patenka į sisteminę kraujotaką – tuo būdu labai padidėja jos bioprieinamumas. Tad iš mikrogranulių toliau ir buvo gaminamos mukoadhezinės tabletės. Mikrogranulės buvo tolygiai įmaišomos į polimero tirpalą ir liofilizuojamos. Mikrogranulės bei liofilizuotos tabletės buvo įvertintos vizualiai, t.p. atlikti vaistinės medžiagos atsipalaidavimo iš vaistinės formos tyrimai bei įvertintas SCh kiekis mikrogranulėse efektyviosios skysčių chromatografijos metodu (HPLC) metodu. Flotacinės peletės su VH buvo gaminamos ekstruzijos–sferonizacijos būdu. Gauti branduoliai padengti metakrilinės rūgšties polimeru – Eudragit NE 40 D, kuris ir nulėmė sulėtintą vaistinės medžiagos atsipalaidavimą. Šiais laikais pelečių tabletavimas tampa labiau populiarus dėl visos eilės privalumų lyginant su pelečių inkapsuliavimu. Visų pirma sumažėja vaistinės formos padirbimo galimybė. Daugumai pacientų yra lengviau nuryti tabletę nei kapsulę. Tablečių su peletėmis gamybai reikia mažesnių sąnaudų, nes tabletavimo mašinų našumas yra didesnis. Taip pat išvengiama brangios kapsulių vienalytiškumo kontrolės. Be to, vartojant tabletes galimas lankstensnis dozavimo režimas – tabletės gali būti dalinamos. Tad šio darbo metu iš pelečių ir pagalbinių medžiagų buvo gaminamos tabletės presuojant jas ekscentrinio tipo mašina 12 kN ir 18 kN kompresijos jėgomis tam, kad būtų įvertintas šių jėgų poveikis vaistinės medžiagos atsipalaidavimui iš galutinės vaistinės formos. Taip pat buvo atlikta pelečių bei presuotų tablečių kokybinė ir kiekybinė analizė. Išvados. Pektino ir SCh sujungimas cinko jonais leido pagaminti prailginto poveikio mikrogranules. Papildomas mikrogranulių padengimas pektinu sulėtino SCh atsipalaidavimą. Liofilizuotų tablečių gamybai karbomeras bei natrio karboksimetiloceliuliozė buvo netinkami, nes sąlyčio su mikrogranulėmis metu pasireiškė nepageidaujama cheminė sąveika (mišinio suskystėjimas). Vaistinės medžiagos atsipalaidavimas iš liofilizuotų tablečių buvo žymiai greitesnis lyginant su mikrogranulėmis. Šio fenomeno supratimui reikalingi tolimesni tyrimai. Ekstruzija-sferonizacija yra tinkamas metodas pelečių su verapamilio hidrochloridu gamybai. Pelečių padengimas Eudragit’u NE 40 D prailgino vaistinės medžiagos atsipalaidavimą Flotacinių pelečių su VH tabletavimas beveik nepakeitė vaistinės medžiagos atsipalaidavimo lyginant su peletėmis prieš kompresiją. Kai kurių tablečių partijų vaistinės medžiagos atsipalaidavimo profiliai buvo lėtesni lyginant su peletėmis, tai galima paaiškinti pailgėjusiu tablečių suirimu į individualias peletes (pvz., IX partija, kurios pagrindas Povidonas K-30). Didėjant kompresijos jėgai, tablečių kietumas padidėjo, o nusitrynimas sumažėjo.