Įgimta antinksčių hiperplazija sergančių pacientų tyrimas Lietuvoje: CYP21A2 geno variantų ir fenotipo analizė : daktaro disertacija : medicinos ir sveikatos mokslai, medicina (M 001)

Abstract

Įgimta antinksčių hiperplazija (ĮAH) yra reta endokrininė liga, paveldima autosominiu recesyviniu būdu. ĮAH klasikinės ligos formos dažnis svyruoja 1 : 10 000–20 000 gimusių naujagimių. ĮAH 95 % atvejų lemia CYP21A2 geno, koduojančio antinksčių žievės fermento 21-hidroksilazės (21-OH) sintezę ir aktyvumą, patogeniniai pokyčiai. Esant 21-OH stokai sutrinka kortizolio ir aldosterono sintezė, kas gali lemti gyvybei pavojingą antinksčių nepakankamumą. Visuotinė naujagimių patikra (VNP) vykdoma daugiau nei 50-tyje šalių visame pasaulyje, o Lietuvoje VNP dėl ĮAH pradėta vykdyti tik 2015 m. VNP programos jautrumas ir specifiškumas yra svarbus, siekiant išvengti klaidingai neigiamų bei klaidingai teigiamų rezultatų. ĮAH klasikine ligos forma sergantys pacientai visą gyvenimą yra gydomi gliukokortikoidais (GK). Ilgalaikis gydymas GK gali turėti įtaką augimui, metabolinių ligų išsivystymui bei galimai gyvenimo kokybei. Šio tyrimo metu buvo iškeltas tikslas įvertinti VNP dėl ĮAH veiksmingumą, nustatyti CYP21A2 geno patogeninių pokyčių spektrą tarp Lietuvos pacientų sergančių ĮAH, įvertinti pacientų, sergančių ĮAH, genotipo ir fenotipo sąsają: įtaką galutiniam ūgiui, tolimosioms ligos baigtims, poliligotumui bei gyvenimo kokybei. Tyrime nustatėme, jog VNP teigiamo testo prognozinė vertė klasikinių ĮAH formų atveju buvo 0,04 pirmaisiais VNP taikymo metais, tačiau pritaikius 17-OHP koncentracijos vertinimą pagal gestacijos amžių, VNP teigiamo testo prognozinė vertė padidėjo iki 1,0. Nustatėme, jog visų ĮAH sergančiųjų galutinis ūgis buvo žemesnis nei jų taikininis ūgis, tarp ĮAH sergančiųjų buvo dažniau paplitęs nutukimas, bei kiti kardiometaboliniai rizikos veiksniai, nei tarp kontrolinių sveikų asmenų. Congenital adrenal hyperplasia (CAH) is a rare endocrine disease and inherited in an autosomal recessive pattern. The prevalence of the classical form of CAH is estimated between 1 in 10 000 and 20 000 births. In 95% of cases, CAH is caused by pathogenic changes in the CYP21A2 gene, which encodes the synthesis and activity of the adrenal cortical enzyme 21-hydroxylase (21-OH), which affects the synthesis of cortisol and aldosterone. Lack of cortisol and aldosterone leads to life-threatening adrenal insufficiency. The newborn screening (NBS) program has been implemented in more than 50 countries throughout the world. NBS for CAH has been introduced in Lithuania since 2015. The sensitivity and specificity of the NBS program are essential to avoid false-negative and false-positive results. Patients with classical forms of CAH are treated with GC throughout their lifetime and it may result in growth, increased risk of cardiometabolic diseases, and quality of life. The aim of this study was to assess the effectiveness of the NBS program for CAH, to determine the spectrum of pathogenic variants in the CYP21A2 gene in Lithuanian patients with CAH, and to evaluate the genotype-phenotype association in patients with CAH, including the influence of genotype and phenotype on final height, long term outcome, comorbidity and quality of life. The predictive value of the NBS positive test was 0.04 for the classical forms of CAH, which and increased to 1.0 after adjusting 17-OHP concentration for gestational age. All subjects with CAH who reached the final height were shorter than their target height. The prevalence of obesity and other cardiometabolic risk factors was higher in a group of patients with CAH than in a group of healthy controls.