Donorų ir recipientų inkstų pažeidimo biologinių žymenų bei takrolimuzo koncentracijos sąsajos su inkstų transplantacijos išeitimis
| Advisor(s) |
|---|
| Other(s) | |
|---|---|
Konsultantas / Consultant | |
Komisijos pirmininkas / Committee Chairman | |
Komisijos narys / Committee Member | |
Komisijos narys / Committee Member | |
Rimševičius, Laurynas | Komisijos narys / Committee Member |
Petersons, Aivars | Komisijos narys / Committee Member |
| Date Issued |
|---|
2024-08-29 |
Inkstų transplantacija yra geriausias pakaitinės inkstų terapijos metodas galutinės stadijos lėtine inkstų liga sergantiems pacientams. Siekiant sumažinti donorinių inkstų trūkumą, dažniau atliekamos transplantacijos iš vyresnio amžiaus donorų, neplakančios širdies donorų, turinčių ūminę inkstų pažaidą ar įvairių gretutinių patologijų. Transplantacijos rezultatus lemia donorinio organo kokybė, tinkamas recipiento paruošimas, adekvati imunosupresinė terapija. Takrolimuzas (TAC) yra veiksmingas vaistas atmetimo prevencijai, tačiau jo skyrimą sunkina siauras terapinis langas ir farmakokinetikos kintamumas tarp pacientų ir net to paties paciento. Yra ieškoma neinvazinių donoro ir recipiento žymenų, padėsiančių tiksliau objektyvizuoti donorinio organo kokybę, prognozuoti komplikacijas, individualizuoti imunosupresinį gydymą. Darbo tikslas buvo nustatyti donoro ir recipiento inkstų pažaidos biologinių žymenų (su neutrofilų gelatinaze susijusio lipokalino (NGAL), inkstų pažeidimo molekulės–1 (KIM-1), interleukino 18, C-X-C motyvo chemokino 9 (CXCL9) bei C-X-C motyvo chemokino 10 (CXCL10), bei TAC koncentracijos sąsajas su transplantacijos baigtimis. Šiame darbe vertintos donoro ir recipiento biologinių žymenų sąsajos su vėluojančia transplantuoto inksto funkcija, aGFG trejų metų laikotarpiu bei recipiento biologinių žymenų sąsajos su histologiniais inksto pokyčiais. Įvertinta TAC mažiausios veiksmingos vaisto koncentracijos, koncentracijos ir dozės santykio bei vaisto variabilumo sąsajos su transplantuoto inksto funkcija ir histologiniais pokyčiais. Ankstyvuoju periodu po transplantacijos vėluojančią inksto funkciją geriau negu įprastiniai klinikiniai laboratoriniai rodikliai prognozavo donoro serumo IL-18 ir šlapimo KIM-1 bei recipiento per pirmąją parą po transplantacijos ištirti serumo NGAL, KIM-1, ir šlapimo KIM-1, IL-18, NGAL. Donoro biologinių žymenų prognozinė vertė didėjo esant ribiniam donorui ir ilgesniam šaltosios išemijos laikui. 2. Vėlyvuoju periodu, 3 m. po transplantacijos, inkstų funkcija buvo geresnė tų recipientų, kurių donoro serume buvo didesnis NGAL. Donoro šlapimo KIM-1 neigiamai koreliavo su recipiento apskaičiuotu glomerulų filtracijos greičiu trejų metų laikotarpiu. Recipientų 3 mėn. ir 1 m. po transplantacijos tirtų biologinių žymenų sąsajos su blogesne transplantuoto inksto funkcija (aGFG < 60 ml/min./1,73 m2) vėlyvuoju laikotarpiu nebuvo reikšmingos. 3. Ūminio transplantuoto inksto atmetimo, patvirtinto histologiniu tyrimu, rizika per pirmuosius metus po transplantacijos didėjo recipiento šlapime esant padidėjusiam CXCL9 ir CXCL10 kiekiui, tiriant ankstyvuoju laikotarpiu po transplantacijos. Šlapimo NGAL neigiamai koreliavo su intersticine fibroze ir kanalėlių atrofija ir lėtinių pokyčių balu protokolinėse biopsijose po 3 mėn. 4. Mažesnė takrolimuzo koncentracijos/dozės santykio vertė (C/D santykis < 1,05 ng/ml/mg) šeštą mėnesį po transplantacijos rodė greitesnį metabolizmą ir buvo susijusi su blogesne inkstų funkcija 2 m. po transplantacijos, o viršutinis takrolimuzo variabilumo koeficiento tertilis buvo susijęs su didesniu lėtinių pokyčių balu biopsijose praėjus 1 metams po transplantacijos.
Kidney transplantation is the best method of renal replacement therapy for patients with end-stage chronic kidney disease. Transplantation from older donors, donations after circulatory death, donors with acute kidney injury, or various co-morbidities are used more frequently to reduce the shortage of donor kidneys. The donor organ's quality, proper recipient preparation, and adequate immunosuppressive therapy determine the outcome of the transplant. Tacrolimus (TAC) is an effective drug for preventing rejection. However, its prescription is challenging due to the narrow therapeutic window and the variability in pharmacokinetics between patients and even within the same patient. Non-invasive donor and recipient biomarkers are being sought to objectify the quality of the donor organ better, predict complications, and personalize immunosuppressive therapy. The thesis aims to determine the association between donor and recipient kidney injury biomarkers (neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL), kidney injury molecule-1 (KIM-1), interleukin 18 (IL-18), chemokines CXCL9 and CXCL10 and tacrolimus concentration monitoring methods on transplantation outcomes. In this study, we evaluated the associations of donor and recipient biomarkers with delayed graft function, 3-year eGFR, and recipient biomarkers with histological changes in the kidney. We assessed the associations of TAC minimum effective concentration, concentration-dose ratio, and drug variability with graft function and histological changes. Conclusions: 1. In the early post-transplant period, donor serum IL-18 and urinary KIM-1, as well as recipient serum NGAL, KIM-1 and recipient urinary KIM-1, IL-18, and NGAL during the first day after transplantation, were better predictors of delayed graft function than conventional clinical laboratory parameters. The predictive value of the donor biomarkers increased with an extended criteria donor and longer cold ischemia time. 2. In the late period at three years after transplantation, kidney function was better in recipients with a higher donor serum NGAL level. Donor urinary uKIM-1 was negatively correlated with recipient eGFR at three years. Biomarkers tested at 3 months and 1-year post-transplant were not significantly associated with worse graft function (eGFR < 60 mL/min./1.73 m2). 3. The risk of histologically confirmed acute rejection in the first year after transplantation increased with elevated levels of C-X-C motif chemokine 9 (CXCL9) and C-X-C motif chemokine 10 (CXCL10) in the recipients' urine at 12 days post-transplantation. Urinary NGAL was negatively correlated with interstitial fibrosis, tubular atrophy, and chronic lesion score in protocol biopsies at three months. 4. A lower tacrolimus concentration/dose ratio (C/D ratio < 1.05 ng/mL × 1/mg) at six months post-transplantation was indicative of "faster metabolism". It was associated with worse renal function at two years post-transplantation, while the highest tertile of the tacrolimus variability coefficient was associated with a higher chronic lesion score in biopsies at one-year post-transplantation.