Tarpinio kūnelio paveldėjimas, degradacija ir funkcijos : daktaro disertacija : gamtos mokslai, biofizika (N011)

Abstract

[...]. Darbo tikslas. Ištirti pomitozinių MB paveldėjimą, degradaciją ir funkcijas. Darbo uždaviniai 1. Tirti FYCO1 vaidmenį, reguliuojant pomitozinių MB degradaciją ir nustatyti FYCO1 išveiklinimo įtaką ląstelių savybėms. 2. Nustatyti pomitozinius MB sudarančius baltymus ir ištirti Rab baltymų įtaką ląstelės dalijimuisi. 3. Tirti pomitozinių MB akumuliacijos įtaką ląstelių dauginimuisi, inva-zyvumui, kamieniškumui ir onkogeniniam potencialui. 4. Tirti aktino, fosfatidilserino ir integrinų vaidmenį ekstraląstelinių po-mitozinių MB internalizacijoje. Mokslinio darbo naujumas Naujausi tyrimai parodė, jog ląstelių dalijimosi metu susiformavę MB yra paveldimi naujai susiformavusių arba internalizuojami greta esančių ląstelių, o navikinės ir kamieninės ląstelės yra linkusios juos kaupti [7]. Neretai MB akumuliacija siejama su išaugusiu navikinių ląstelių onkoge-niniu potencialu ir ląstelių perprogravimu, į greitai besidalijančių naviko kamieninių ląstelių fenotipą [6, 8]. Vienas iš būdų, kuriuo ląstelės gali išvengti šių su MB akumuliacija siejamų pokyčių, – greita ir efektyvi MB degradacija. Jau yra nustatyta, jog MB yra degraduojami selektyvios makro-autofagijos metu [6], ir todėl šiame darbe tyrėme už didelių citozolinių struktūrų degradaciją atsakingo baltymo FYCO1 [23] funkciją, degraduojant po ląstelių dalijimosi susiformavusius MB. FYCO1 mutacijos yra asocijuo-jamos su genetinėmis ligomis, kurių atsiradimą skatina įvairių organelių ir citozolinių baltymų kaupimasis ląstelėse [24]. Savo tyrimuose atskleidėme naują FYCO1 funkciją, kontroliuojant autofaginę paveldėtų MB degra-daciją. Taip pat parodėme, jog dėl FYCO1 išveiklinimo sutrikusi MB de-gradacija lemia padidėjusią MB akumuliaciją, kuri skatina navikinių ląstelių onkogeninį potencialą ir naviko kamieninių ląstelių. [...]. Citokinesis is a final stage of cell division, during which, the mother cell divides, leaving two newly formed daughter cells connected by a thin intercellular bridge (ICB). During abscission of this ICB, the central spindle microtubules are compacted into a protein-rich structure, known as a mid-body (MB). Until recently, it was thought that post-mitotic MBs are discarded into the extracellular space where they are degraded immediately following cytokinesis. However, recent studies have shown that MBs are prone to accumulate and persist for a long time in cancer stem cell and cancer cell populations [7, 9, 29], indicating that it may have some post-mitotic functions. Furthermore, it was shown that post-mitotic MBs might function as signalling platforms and determine the stemness and aggressi-veness of cancer cells [6, 9]. Therefore, one of the main goals of this work. was to investigate the effect of MB accumulation to cancer cell proli-feration, invasiveness, oncogenic potential and stemness. How cells retain, accumulate and degrade post-mitotic MB remains elu-sive. The abscission of the ICB can occur on one side of the MB (assym-metric abscission), leading to the inheritance of post-mitotic MB only by one daughter cell [20]. Alternatively, when ICB is cut on both sides of the MB (symmetric abscission), the MB is discarded into the extracellular space where it is gradually degraded or internalized by the surrounding cells [7]. The functional consequences of inherited post-mitotic MB in comparison with internalized extracellular post-mitotic MB remains undetermined. Mo-reover, the mechanisms governing post-mitotic MB internalization as well as functional consequences of MB accumulation to cancer cells proliferation and oncogenic potential will[...].