Transporto į ląstelę moduliatorių poveikio priešvėžinio vaisto doksorubicino ir jo pegiliuotos liposominės formos patekimui į vėžio ląstelių kultūras įvertinimas : daktaro disertacija : medicinos ir sveikatos mokslai, farmacija (M 003)

Abstract

Vienas reikšmingiausių chemoterapijos efektyvumą ribojančių veiksnių yra nepakankamas vaistų patekimas į navikus, todėl pastaruosius dešimtmečius intensyviai ieškoma būdų, kurie leistų padidinti priešvėžinių junginių skvarbą į vėžio ląsteles. Tam gali būti naudojami tiek cheminiai junginiai, moduliuojantys ekstraląstelinį pH navikuose ar slopinantys ATP skaidančius pernašos baltymus, šalinančius priešvėžinius junginius iš ląstelės, tiek fizikiniai metodai, pavyzdžiui ultragarso taikymas, siekiant suformuoti poras ląstelės membranoje. Šio darbo tikslas – įvertinti transporto į ląstelę moduliatorių (protonų siurblio slopiklių omeprazolo ir lansoprazolo, karboanhidrazių (CA) slopiklių metazolamido ir U 104, P glikoproteino slopiklių silimarino ir kvercetino) ir ultragarso poveikį doksorubicino (DOX) ir pegiliuoto liposominio doksorubicino (PLD) patekimui į vėžio ląstelių kultūras. Šis darbas vienas pirmųjų, kuriame CA slopikliai įvertinti kaip potencialūs DOX ir PLD transporto moduliatoriai ne tik monosluoksniu auginamose ląstelėse, bet ir sferoiduose. Iki šiol su transporto moduliatoriais atlikti tyrimai praplėsti, atliekant eksperimentus skirtingomis sąlygomis – esant skirtingam terpės pH, skirtingai inkubacijos trukmei, imituojant hipoksijos sąlygas. Darbe įvertinta žemo dažnio pulsinio ultragarso įtaka DOX patekimui į ląsteles ir sferoidus taikant jį atskirai ar derinyje su SonoVueTM mikroburbulais. One of the most significant factors limiting the effectiveness of chemotherapy is the insufficient delivery of drugs to tumors; hence in recent decades, there has been an intensive search for ways to increase the penetration of anticancer compounds into cancer cells. Both chemical compounds that modulate extracellular pH in tumors or inhibit ATP-binding cassette transporters that remove anticancer compounds from the cell, as well as physical methods such as the application of ultrasound to form pores in the cell membrane can be used for this purpose. This study aimed to evaluate the effect of transport modulators: proton pump inhibitors omeprazole and lansoprazole, carbonic anhydrase (CA) inhibitors methazolamide and U‑104, P‑glycoprotein inhibitors silymarin and quercetin, and ultrasound on doxorubicin (DOX) and pegylated liposomal doxorubicin (PLD) into cancer cell cultures. This study was one of the first to evaluate CA inhibitors as potential modulators of DOX and PLD transport not only in monolayer‑cultured cells but also in spheroids. The studies performed with transport modulators have been extended by performing experiments under different conditions – at different pH of the medium, with different duration of incubation, and simulating hypoxic conditions. The effect of low‑frequency pulsed ultrasound on DOX delivery into cells and spheroids, used alone or in combination with SonoVueTM microbubbles, was evaluated.