Influence of NMDA and GABA synaptic dysfunction on the evoked gamma oscillations in a computational model of schizophrenia

Abstract

Šizofrenija – tai psichikos liga, pasireiškianti suvokimo, mąstymo bei elgesio ir emocijų pokyčiais. Šizofrenija sergančiųjų smegenyse neuronų nykimas nėra aptinkamas, tačiau smegenų žievėje pastebimi patologiniai signalų perdavimo pokyčiai, t. y. pakitęs EEG gama dažnis (30–80 Hz), kuris yra ypač svarbus tokiems procesams kaip pojūčiai, suvokimas, atmintis ir dėmesys. Pastaruoju metu manoma, kad NMDA ir GABA sinapsių disfunkcija yra vienas iš galimų priežastinių mechanizmų, sukeliančių gama ritmo sutrikimus sergant šizofrenija. Šiame darbe taikant kompiuterinio modeliavimo metodą siekiama ištirti NMDA ir GABA sinapsių disfunkcijos poveikį gama dažnio pokyčiams smegenų žievėje. Tyrimo metu nustatyta, kad mažesnis NMDA receptorių valdomų kanalų laidumas padidino gama svyravimų galią, o ilgesnė GABA receptorių valdomų kanalų gesimo laiko konstanta ją sumažino. GABA sinapsių savybių pokyčių įtaka yra ryškesnė. NMDA ir GABA sinapsių disfunkcija lemia pakitusius gama dažnio svyravimus smegenų žievės neuronų tinkle. Kompiuterinio modeliavimo metodas yra galingas įrankis, leidžiantis tirti sudėtingas netiesines dinamines sistemas, aprašančias vidinius neuroninio tinklo aktyvumą palaikančius mechanizmus sveikose ir pažeistose smegenyse. Background. Schizophrenia is a psychiatric disorder which is characterized by delusions and hallucinations, and affects thoughts, behaviour and emotions. Major neuronal degeneration is not observed in schizophrenic patients, but abnormalities in cortical circuits are present. These abnormalities are reflected in impaired EEG gamma frequency (30–80 Hz), being crucial for many processes including sensation, perception, working memory, and attention. NMDA and GABA synaptic dysfunction is proposed as one of the possible mechanisms underlying the gamma oscillatory deficits in schizophrenia. Materials and Methods. We used a computational modeling approach to investigate the joint influence of NMDA and GABA synaptic dysfunction on gamma oscillations in cortex. We employed a computational model of a spiking neural network composed of 800 pyramidal neurons, 150 regular-spiking interneurons, and 50 fast-spiking interneurons. All cells were randomly interconnected. Network neurons received independent Poisson noise input at 4 Hz and 40 Hz drive excitatory stimulation. Fast-spiking interneuron GABA receptor-gated channel time constant was increased and NMDA receptor-gated channel synaptic conductance was decreased to represent synaptic dysfunction in schizophrenia. Results. Reducing NMDA conductance enhanced gamma power, and increasing decay time constant of GABA receptor-gated channel attenuated gamma generation in a network. The effect of synaptic GABA alteration was more profound. Conclusions. NMDA and GABA synaptic dysfunction leads to the impaired gamma frequency oscillations in a spiking neural network of cortex. Computational modeling approach is a powerful tool to understand complex non-linear dynamical systems and intrinsic mechanisms of neuronal network activity in healthy and diseased brain.