Paveldima Lėberio optinė neuropatija (PLON): klinikinės išraiškos ir mtDNR visuminio genomo analizė

Darbo tikslas išsiaiškinti PLON klinikines išraiškas ir išanalizuoti visuminio mtDNR genomo tyrimo rezultatus. Pagrindiniai uždaviniai: 1. Išsiaiškinti pacientų sergančių PLON regos funkcijas. 2. Išanalizuoti pacientų sergančių PLON visuminio mtDNR genomo tyrimus. 3. Nustatyti pacientų sergančių PLON išraiškas priklausomai nuo mtDNR mutacijos tipo. Metodika: pacientai buvo tiriami pagal protokolą sudarytą remiantis LSMUL KK vidiniu PLON diagnostikos susitarimu. Tyrime dalyvavo 5 pilnamečiai pacientai, kurie 2018-01-01–2018-09-01 lankėsi LSMUL KK Akių ligų klinikoje ir jiems buvo diagnozuota PLON bei atliktas visuminis mtDNR genomo tyrimas.Darbo rezultatai: regos aštrumo netekimas buvo beskausmis ir abipusis bei svyravo nuo 1/∞ iki 0,7. Visiems pacientams nustatytos centrinės skotomos, erdvinio matymo ir spalvų juslės sutrikimai. OKT tyrimo metu visiems tiriamiesiems fiksuota regos nervo atrofija. MRT stebėtos regos nervo atrofijos/subatrofijos. Tiriant regos sukeltuosius potencialus - visiems aptikti pakitimai rodantys aksonų žūtį. MtDNR rodmenys atskleidė, jog visi pacientai turėjo skirtingas PLON lemiančias mutacijas. Tik vienam pacientui buvo rasta MitoMap patvirtinta patogeninė PLON mutacija (m.11778G>A;MT-ND4) ir vienam galimai patogeninė (m.11253T>C;MT-ND4) mutacija. Kitos rastos mutacijos (m.3866T>C;MT-ND1, m.3391G>A;MT-ND1, m.8836A>G;MT-ATP6, m.3635G>A;MT-ND1) aprašytos literatūroje kaip galimai sukeliančios PLON, tačiau į oficialus sąrašus neįtrauktos. Regos funkcija sergant PLON skyrėsi priklausomai nuo mtDNR mutacijos tipo. Esant m.3866T>C mutacijai ženklus regos aštrumo sumažėjimas tik viena akimi (dešinė akis - perimetrija normali, tačiau stebimas dalinis spalvinio, erdvinio matymo sutrikimas), OKT tyrime - regos nervo atrofijos požymiai abipus. M.11253T>C ir m.3391G>A mutacijų sąlygotas regos aštrumo sutrikimas su po 4 metų pasireiškusiu spontaniniu regos pagerėjimu, taip pat vaikystėje pasireiškė neaiškūs tarsi encefalito priepuoliai, ataksija, galvos skausmai, EEG pakitimai, diagnozuota cistinė fibrozė. Esant m.8836A>G mutacijai pasireiškė PLON ir neurosensorinis abipusis prikurtimas kartu su mišria dislipidemija bei stuburo patologija. M.11778G>A ir m.3635G>A mutacijos sąlygojo tipišką PLON regos sutrikimą. Išvados: PLON pacientams regos aštrumas svyravo nuo 1/∞ iki 0,7, pasireiškė centrinės skotomos, sutrikusi spalvų juslė, regos nervo atrofija bei pakitimai atiekant regos sukeltuosius potencialus. MtDNR nustatytos šios mutacijos: m.11778G>A;MT-ND4, m.11253T>C;MT-ND4, m.3866T>C;MT-ND1, m.3391G>A;MT-ND1, m.8836A>G;MT-ATP6, m.3635G>A;MT-ND1. Esant m.3866T>C mutacijai buvo ženklus regos aštrumo sumažėjimas. Esant M.11253T>C ir m.3391G>A įvyko spontaninis regos pagerėjimas po 4 metų. Esant m.8836A>G pasireiškė PLON ir neurosensorinis abipusis prikurtimas kartu su mišria dislipidemija bei stuburo patologija. M.11778G>A ir m.3635G>A sąlygojo tipišką PLON eigą.

Aim of this study was to find clinical manifestations of LHON and to analyze the results of the whole mtDNA genome sequences analysis. Objectives 1. To find and analyze the visual functions of patients with LHON. 2. To analyse patients with LHON whole mtDNA genome sequences analysis. 3. To determine patients with LHON clinical manifestation depending on the type of mtDNA mutation. Methods: patients were investigated according to a protocol based on the LHUSH KC LHON internal diagnostic agreement. The study involved 5 patients: adults who visited LHUSH KC department of Ophthalmology Form 2018 January 1 until 2018 September 1 and were diagnosed with LHON and whole mtDNA genome sequences analysis was performed. Results: loss of visual acuity was painless, reciprocal and ranged from 1/∞ to 0.7. We observed that all patients had central scotomas, impaired spatial and color vision. Optic nerve atrophy was observed in all patients during OCT exam. MRI showed optic nerve atrophy or subatrophy. Visual evoked potentials changes were found with all patients and indicate axonal death. Whole mtDNA genome sequence analysis revealed that all patients had different LHON determining mutations. Only one patient had MitoMap confirmed pathogenic LHON mutation (m.11778G>A MT-ND4) and one - potentially pathogenic (m.11253T>C MT-ND4) mutation. Other discovered mutations (m.3866T>C MT-ND1, m.3391G>A MT-ND1, m.8836A>G MT-ATP6, m.3635G>A MT-ND1) described in the literature as potentially causing LHON but not included in official lists. Visual function differed depending on mtDNA mutation type. M.3866T>C mutation caused significant decrease in visual acuity in one eye (right eye - perimetry normal, but we observed incomplete color and spatial vision disorder), OCT exam showed optic nerve atrophy signs on both sides. M.11253T>C and m.3391G>A mutations caused visual acuity decrease with spontaneous visual improvement after 4 years, as well as unclear encephalitis episodes, ataxia, headache, EEG changes, and were diagnosed with cystic fibrosis in childhood. M.8836A>G mutation caused LHON with neurosensory reciprocal deafness, mixed dyslipidemia and spinal pathology. M.11778 G>A and m.3635 G>A mutations resulted in typical LHON visual impairment symptoms. Conclusions: LHON patients visual acuity ranged from 1/∞ to 0.7, they also had central scotomas, impaired spatial and color vision, optic nerve atrophy and visual evoked potentials changes. Patients experienced painless, mostly reciprocal, visual loss at a young age, and only few of the patients had a familial family history of visual impairment. Other tests like blood, intraocular pressure, eye movements were in normal range. MtDNA analysis revealed these mutations: m.11778G>A;MT-ND4, m.11253T>C MT-ND4, m.3866T>C MT-ND1, m.3391G>A MT-ND1, m.8836A>G MT-ATP6, m.3635G>A MT-ND1. M.3866T>C mutation caused significant decrease in visual acuity. M.11253T>C and m.3391G>A mutations caused spontaneous visual improvement after 4 years. M.8836A>G mutation caused LHON with neurosensory reciprocal deafness, mixed dyslipidemia and spinal pathology. M.11778 G>A and m.3635 G>A mutations resulted in typical LHON visual impairment symptoms.