Car t ląstelės vėžio imunoterapijoje

Abstract

Chimerinių antigeno receptorių (CAR) T ląstelių terapija yra viena iš perspektyviausių ir labiausiai vystomų onkologinės imunoterapijos sričių. Autologinių ir alogeninių CAR T ląstelių terapijos pritaikymo klinikinių tyrimų skaičius didėja eksponentiškai, daugiau nei 30% tyrimų vykdomi su solidiniais navikais. CAR T ląstelės yra genetiškai modifikuotos ląstelės su dirbtiniais CAR receptoriais, galinčiais specifiškai atpažinti antigeną, nepriklausomai nuo MHC molekulių sąveikos. Du Europoje ir JAV patvirtinti autologiniai anti-CD19 CAR T ląstelių preparatai, tisagenlekleucelas ir aksikabtagenas ciloleucelas, yra patvirtinti atsparios ar recidyvavusios B ląstelių ūminės limfoblastinės leukemijos ir difuzinės didelių B ląstelių limfomos gydymui. Preparatai pasižymi efektyviu atsaku ir ilgai išliekančia remisija, tačiau gamybinis procesas užtrunka vidutiniškai tris savaites, gydymo kursas yra brangus. Alogeninių CAR T ląstelių taikymas suteiktų papildomų privalumų. Būtų galima mažinti gydymo kainą, didinti prieinamumą ir standartizuoti gamybos protokolus, leidžiant papildomai modifikuoti ir redaguoti ląsteles, gerinti atsaką į gydymą. Nors alogeninės CAR T ląstelės gali sukelti pavojingą transplanto-prieš-šeiminką ligą ir pasižymi trumpesne persistencija organizme, pasitelkiant genų redagavimą ir biotechnologijų laimėjimus, pradedama ieškoti tinkamų šių problemų sprendimo būdų. Šiame straipsnyje apžvelgiama chimerinių antigeno receptorių struktūra, autologinių CAR T ląstelių preparatų gamybos procesas, patvirtintų preparatų efektyvumas, alogeninių CAR T ląstelių terapijos hematologiniams ir solidiniams navikams iššūkiai ir vystymo strategijos. Chimeric antigen receptor (CAR) T cell therapy is at the forefront of cancer immunotherapy development. The number of ongoing autologous and allogeneic CAR T cell clinical trials has increased exponentially, with more than 30% of studies researching solid tumor therapies. CAR T cells are genetically engineered cells with artificial CAR receptors, capable of specific targeting of antigen in MHC-independent manner. Two autologous anti-CD19 CAR T cell therapies approved in Europe and USA, tisagenlecleucel and axicabtagene ciloleucel, have been authorized for treatment of refractory or relapsed B cell acute lymphoblastic leukemia and diffuse large B cell lymphomas with potent and long-lasting responses. Unfortunately, these medicines require a long production process and are prohibitively expensive. Although allogeneic CAR T cells can cause dangerous graft-versus-host disease and have reduced persistence after transfer, there have been many developments in gene editing and biotechnology that provide solutions for these challenges. The adoption of allogeneic CAR T cells would have the benefit of decreased therapy costs, improved access and standardized production protocols allowing further cell editing and modification, improved treatment response rates. In this review article we discuss the structure of chimeric antigen receptors, manufacture of autologous CAR T cell therapies, efficacy of currently approved medications, advances and development strategies of allogeneic CAR T cell therapies for hematologic malignancies and solid tumors.