Kasos vėžio personalizuoto gydymo link: tyrėjų dėmesys – molekuliniams ir genetiniams tyrimams

Vieno agresyviausių virškinimo sistemos navikų – kasos vėžio – moksliniai tyrimai daugelyje pasaulio šalių pastaraisiais metais tampa prioritetiniais.

Dažniausiai per vėlai nustatoma liga iki šiol neturi veiksmingai ligonių išgyvenamumą didinančių gydymo priemonių. Kasos vėžį įvairiais aspektais tyrinėja daug tarptautinių mokslo tyrimų grupių, tarp jų – mokslininkai iš Lietuvos sveikatos mokslų universiteto (LSMU).

Pasak LSMU Medicinos fakulteto Chirurgijos klinikos profesoriaus Žilvino Dambrausko, naujų galimybių pacientams atveria kuriami imunoterapijos ir kitus specifinius molekulinius mechanizmus veikiantys preparatai, tačiau gydymo atsakas – nevienodas. Todėl plačiau tyrinėjama žmogaus imuninės sistemos reakcija į kasos vėžį, vertinama, kaip, reguliuojant tam tikrus ląstelių parametrus, keičiasi atsakas į standartinę chemoterapiją.

LSMU Medicinos akademijos Virškinimo sistemos tyrimų instituto Chirurginės gastroenterologijos laboratorijos vadovas prof. Antanas Gulbinas įsitikinęs, jog labai svarbu šiuos tyrimus nuolat tęsti, vis naujomis žiniomis papildant bendrą šiuolaikinį kasos vėžio suvokimą, žinias apie ligos eigą, gydymą – kad po kurio laiko atsivertų galimybės sukurti veiksmingus vaistus ar naują gydymo strategiją.

Premija įvertinti mokslo darbai tęsiami

LSMU Chirurgijos klinikos chirurgai ir mokslininkai prof. Žilvinas Dambrauskas, prof. Antanas Gulbinas ir prof. Giedrius Barauskas prieš dvejus metus pelnė prestižinę Lietuvos mokslo premiją už 15 metų darbų ciklą kasos uždegiminių ir navikinių ligų molekulinių mechanizmų tyrimo, diagnostikos ir gydymo metodų optimizavimo srityje.

Viena šios mokslininkų grupės tyrimų krypčių buvo ankstyvosios kasos vėžio diagnostikos gerinimas pasitelkiant radiologinius vaizdinimo tyrimus, kompiuterinę tomografiją, magnetinį rezonansą.

Kitą didelę mokslo tyrimų dalį sudarė molekuliniai kasos vėžio tyrimai. Jais siekta išsiaiškinti, kokie mechanizmai lemia kasos vėžio atsparumą standartiniam gydymui – chemoterapijai, spindulinei terapijai. Taip pat ieškota molekulinių pokyčių, kurie padėtų taikyti stipresnį poveikį turintį individualizuotą gydymą, pacientams pagerintų bendrą vaistų poveikį.

Šiandien profesoriai A. Gulbinas ir Ž. Dambrauskas, taip pat LSMU Medicinos fakulteto Virškinimo sistemos tyrimų instituto Chirurginės gastroenterologijos laboratorijos

mokslo darbuotojai dr. m. d. Aldona Jasiukaitienė, dok. Darius Stukas, dok. Arenida Bartkevičienė tęsia svarbius kasos vėžio tyrimus kartu su tarptautine tyrėjų komanda.

Solidus mokslinis įdirbis, plačios mokslininkų grupės kompetencijos prof. Ž. Dambrausko vadovaujamai LSMU mokslininkų grupei padėjo tolesniems kasos vėžio moksliniams tyrimams laimėti Europos ekonominės erdvės (EEE) valstybių (Islandijos ir Lichtenšteino  bei Norvegijos 2014–2021 m. finansinių mechanizmų) finansavimą Baltijos mokslininkų grupių tyrimo projektams. 

Šiuo metu,  bendradarbiaujant su kolegomis iš Norvegijos, Estijos ir Latvijos, vykdomas Baltijos mokslinių tyrimų programos projektas „AHR signalinio kelio slopinimas kasos vėžyje, siekiant pagerinti atsaką į gydymą PD-1/PD-L1 inhibitoriais ir chemoterapiją per ELAV1 reguliaciją“.

Sunki liga gali ilgai tūnoti nepastebėta

Kasos vėžio tyrimai iki šiol pateikia nemenkų iššūkių. Tyrinėjant kitų rūšių piktybinius auglius, paprastai aptinkami keli vyraujantys ligos mechanizmai – genų pokyčiai, vėžinėms ląstelėms būdinga baltymų raiška. O štai kasos vėžys pasižymi tuo, jog vienu metu veikia nepaprastai daug skirtingų mechanizmų, jų aptinkama keliolika ir ar net kelios dešimtys. Tai nulemia spartų ląstelių virtimą piktybinėmis, nepaprastai agresyvų išplitimą, metastazavimą į kitus organus.

Kartais net sakoma, kad kasos vėžys yra ne vieno organo, o viso organizmo sisteminė liga. Cirkuliuojančių kasos vėžio ląstelių aptinkama kraujyje, jos gali nukeliauti į kaulų čiulpus ar kitus organus, juose kurį laiką tūnoti, ir tik vėliau pasireikšti jau metastazėmis. Tai dažniausiai lemia itin prastą ligonių išgyvenamumą: diagnozavus ligą, vos apie 10 proc. žmonių išgyvena penkerius metus ir ilgiau, jei įmanoma pacientą operuoti ir vėliau skirti įprastinį onkologinį gydymą, tikimybė išgyventi penkerius metus išauga iki 30-40 proc. . 

Kasos vėžys yra įveikęs nemažai pasaulyje žinomų, įtakingų žmonių. Nepaisant galimybių rinktis geriausius medicinos centrus ir moderniausius gydymo būdus net pasaulyje garsūs žmonės nuo diagnozės nustatymo išgyveno tik apie vienerius metus.

Piktybinių ligų dešimtuke pagal dažnumą kasos vėžys įvairiose šalyse šiuo metu užima 5-7 vietą – bet jau nerimaujama ir dėl ateityje galimo dar didesnio ligos paplitimo, kadangi ji  dažniausiai ištinka vyresnio amžiaus žmones, o pasaulio šalių populiacijos sensta. Taip pat vis dažniau šis navikas diagnozuojamas ir jauname amžiuje.

Ateitis – personalizuotas gydymas

Viena perspektyviausių krypčių – vadinamoji personalizuota, tikslinė terapija, kai remiantis sukauptais paciento duomenimis apie vyraujančius auglio – ar net pavienių kraujyje cirkuliuojančių auglio ląstelių – genetinius, molekulinius pokyčius, – parenkamas būtent tam pacientui tinkamas gydymas. Šiandien mokslas pažengęs tiek, kad jau sugeba tokias pavienes vėžio ląsteles „išgaudyti“, ištirti, suprofiliuoti ir bandyti prognozuoti, kuriam gydymui galėtų būti jautresnis konkretus auglys.

Pasitelkiama taikinių arba biologinė terapija: pakitusias molekules aktyvinant, slopinant ar pakeičiant, ieškoma, kaip sumažinti piktybinio auglio ląstelių dauginimąsi, vešėjimą ar jį pilnai sustabdyti ir pagerinti atsaką į pagrindinį standartinį gydymą chemoterapija ar spinduline terapija. Galima prognozuoti, kad šiuo perspektyviu keliu bus aktyviai einama ir toliau.

Kuo įdomus naujasis kasos vėžio mokslo tyrimų projektas, kokias problemas sprendžiate?,  – paklausėme projekto vadovo prof. Žilvino Dambrausko.

–Mus domina žmogaus imuninės sistemos atsakas į auglį ir mechanizmai, apsaugantys navikines ląsteles nuo chemoterapijos preparatų ar spindulinės terapijos poveikio. Matome, kad kasos vėžys kai kuriomis savybėmis žymiai skiriasi nuo kitų navikų.

Viena projekto dalis, ties kuria šiuo metu esame susitelkę – imuninės sistemos atsako pokyčiai periferiniame kraujyje ir naviką infiltruojančiose imuninėse ląstelėse. Vertiname leukocitų populiacijų kiekių santykio pokyčius, analizuojame pokyčius biologiškai aktyvių medžiagų citokinų, kuriuos gamina leukocitai ir jų funkciją (galimybes išskirti toksiškas navikui medžiagas ir fagocitozę).

Taip pat vykdome eksperimentus su navikinių ląstelių kultūromis –  mėgintuvėlyje auginamomis piktybinio kasos vėžio ląstelėmis, vertiname, kaip, keičiant specifinių epigenetinės reguliacijos baltymų aktyvumą, keičiasi apsauginių molekulių raiška navikinėse ląstelėse ir jų reakcija į standartinę chemoterapiją. Jau matyti gerų rezultatų – atsaką galima pagerinti bent 20–40 proc.

Rengiamės vienam įdomesnių tyrimų etapų – in vivo eksperimentams su pelėmis, kurioms bus įsodintos genetiškai modifikuotos kasos vėžio ląstelės, formuojančios piktybinius navikus  – vertinsime, kiek AHR (angl. – aryl hydrocarbon receptor) ir ELAVL1 (angl. – ELAV like RNA binding protein 1) molekulinio kelio reguliavimas keistų ligos eigą, progresavimą.

Kita svarbi projekto dalis – izoliuotose navikinėse ląstelėse ir pelių modelyje nustatytų genetinių ir molekulinių mechanizmų sugretinimas su žmogaus audiniuose ir ląstelėse nustatomais pokyčiais. Analizuojant operacijų metu gautus navikų pavyzdžius, bus mėginama identifikuoti pacientų, sergančių kasos vėžiu, grupę, kuriai galėtų būti taikoma personalizuota terapija AHR ir/ar ELAVL1 inhibitoriais.

Labai svarbu šiuos tyrimus nuolat tęsti, vis naujomis žiniomis papildant bendrą šiuolaikinį kasos vėžio suvokimą, žinias apie ligos eigą, gydymą – kad po kurio laiko atsivertų galimybės sukurti veiksmingus vaistus ar naują gydymo strategiją.

Projektas „AHR signalinio kelio slopinimas kasos vėžyje, siekiant pagerinti atsaką į gydymą PD-1/PD-L1 inhibitoriais ir chemoterapiją per ELAV1 reguliaciją“, bus vykdomas iki kitų metų pabaigos. Projektu siekiama identifikuoti esamas arba sukurti naujas medžiagas, kurios blokuotų AHR aktyvumą ir pagerintų atsaką į chemoterapiją ir gydymą PD-1/PD-L1 inhibitoriais.

Į projektą susibūrė plačių ir įvairių mokslinių kompetencijų tarptautinė komanda – kaip vyksta darbai, kaip palaikote ryšį?

Prie projekto svariai prisideda mūsų, LSMU mokslininkų – praktikuojančių gydytojų, dirbančių kasos navikų srityje, klinikinė patirtis, galimybės naudotis sukaupto tiriamųjų audinių banko medžiagomis. Svarbus ir ankstesnis mokslinis įdirbis ieškant molekulinių apsauginių mechanizmų ir galimybių, kaip pagerinti atsaką į standartinę chemoterapiją reguliuojant tam tikras ląstelių molekules.

Latvijos organinės sintezės instituto mokslininkai geba analizuoti sintetinių ir organinių molekulių erdvinę struktūrą, parinkti medžiagas, kurios slopintų arba aktyvintų tam tikrus receptorius bei molekules, iš Oslo universiteto prisijungė daug patirties iš Kanadoje vykdytų AHR molekulių tyrimų sukaupęs tyrėjas, Tartu universiteto mokslininkai taip pat turi reikšmingos patirties tiriant AHR molekulę ir kitus piktybinius auglius. 

AHR molekulė mums išlieka labai įdomi, nes ji susijusi ir su mūsų tirtų molekulinių mechanizmų, apsaugančių navikines ląsteles nuo chemoterapijos poveikio, reguliavimu.

Įdomu tai, kad mes, visa tarptautinė mokslininkų grupė, projektą rengėme, teikėme,  laimėjome finansavimą ir pradėjome tyrimus nuotoliniu būdu. Pirmą kartą gyvai susitikome  pernai spalį Lietuvoje, kelių dienų seminare, kuriame aptarėme duomenis. Virtualiai daug bendraujame iki šiol, turime sistemą, kaip keistis tyrimų rezultatais „debesyje“, kad juos matytų visa darbo grupė. Šiais metais taip pat jau surengta gyvų susitikimų Kaune ir Rygoje, gruodžio mėnesį planuojama surengti grupės mokymus bei rezultatų aptarimą Tartu universitete.

Pastebėjau, kad žmogiškųjų santykių prasme puiku bendrauti gyvai, diskutuoti, keistis idėjomis, išsyk atlikti reikiamus taisymus. Bet ir nuotolinis bendravimas, virtualus darbų organizavimas padėjo mūsų tarptautinei darbo grupei efektyviai susitvarkyti ir suvaldyti šitą didelį projektą.

Iki projekto pabaigos – dar daugiau nei metai, tačiau veikiausiai jau kuriate ir tolesnius ateities planus?

Nedaug esama pavienių tyrėjų ar tyrimų grupių, kurios tikėtųsi vienu projektu ar tyrimu radikaliai kažką pakeisti. Manau, labai svarbu toliau tęsti, plėtoti šiuos tyrimus, tad mūsų LSMU VSTI Chirurginės gastroenterologijos laboratorija neabejotinai sieks užsitikrinti tolesnį finansavimą, idealiu atveju – su tarptautine mokslininkų grupe įsijungus jau į didesnio masto europinį projektą.

Stabilus finansavimas labai svarbus, nes šiuolaikinių molekulinių, genetinių tyrimų kaštai dideli, ir siekiant norima kryptimi plėtoti mokslinę veiklą, atlikti šiuolaikiškus, sudėtingus, brangius tyrimus, turime užsitikrinti pakankamai finansinių išteklių. Tuo pačiu didėja tikimybė tyrimo rezultatus publikuoti su geresniuose, aukštesnio citavimo reitingo mokslo žurnaluose, o tai taip pat labai svarbu ir mokslininkų grupės, ir Universiteto kaip mokslo įstaigos žinomumui.

Tad ateities tikslai – pragmatiški: nesustoti, teikti naujas paraiškas, tęsti kasos vėžio tyrimus, nes ši sritis mums atrodo be galo svarbi. Turime puikų įdirbį, mūsų grupėje dirba biologų, biochemikų, kurie įsigilinę, išmano nagrinėjamas problemas. Savo ruožtu šią tyrimų sritį svariai papildo mūsų klinikinė patirtis, įrodymais grįstos medicinos praktikos naujienos – tai

atneša žinių apie įvairias metodikas, naujus molekulinius tyrimus, naujas mokslo tyrimų kryptis, ir gimsta naujos idėjos tyrimams, nauji tikslai ir uždaviniai, kuriuos ir sieksime įgyvendinti.