AHR signalinio kelio slopinimas kasos vėžyje, siekiant pagerinti atsaką į gydymą PD-1/PD-L1 inhibitoriais ir chemoterapiją per ELAV1 reguliaciją
(Angl. Inhibition of AHR signaling in pancreatic cancer to increase susceptibility to PD-1/PD-L1 inhibitors and chemotherapy via ELAVL1 pathway)
- Projekto vykdytojas: Lietuvos sveikatos mokslų universitetas (LSMU)
- Projekto kodas: LT08-1-ŠMSM-K01-002
- Projekto išlaidų suma: Projektui įgyvendinti skiriama 1000 000 Eur, iš kurių 850 000 Eur yra mechanizmų lėšos ir 150 000 Eur yra bendrojo finansavimo lėšos
- Finansavimas: EEE finansinių mechanizmų lėšos
- Projekto terminas: 2021-01-01 – 2023-12-31
- Projekto partneriai: Latvijos organinės sintezės institutas, (LV) (https://www.osi.lv/en/); Tartu universitetas, (EE) (https://ut.ee/et); Oslo universitetas, (NO) (https://www.uio.no/english)
Trumpas projekto aprašymas
Kasos adenokarcinoma yra dažniausiai diagnozuojamas kasos navikas (95% atvejų). Pacientų sergančių šia liga 5 metų išgyvenamumas per paskutinius 50 metų nepasikeitė ir siekia tik 4-5%. Todėl kasos vėžio patogenezės tyrimai ir naujų gydymo metodų kūrimas yra svarbūs.
Naujos kartos imunoterapijos preparatai, veikiantys PD-1/PD-L1 receptorius pradėti sėkmingai naudoti kai kurių navikų gydymui, tačiau gydymo atsakas yra nevienodas, aprašomos įvairios nepageidaujamos reakcijos. Vis dėlto, šis gydymo būdas atveria naujas galimybes kasos vėžiu sergantiems pacientams. Arilo hidrokarbono receptorius (AHR) yra nuo ligandų priklausomas transkripcijos faktorius, kuris didina ląstelių proliferaciją, tumorogeniškumą, slopina imuninį atsaką per PD-1/PD-L1 grandinę. AHR taip pat veikia per iRNR surišančio baltymo ELAVL1 signalinį kelią, didina citoprotekcinių ir apoptozę inhibuojančių baltymų raišką, didina vėžio ląstelių atsparumą chemoterapijai. Įrodyta, kad ELAVL1 aktyvumo padidėjimas gali slopinti citotoksinių T limfocitų ir monocitų atsaką į naviką. Projekte siekiame identifikuoti esamas arba sukurti naujas medžiagas, kurios blokuotų AHR aktyvumą bei pagerintų atsaką į chemoterapiją ir gydymą PD-1/PD-L1 inhibitoriais.
AHR slopinimas atskirai arba derinyje su PD-1/PD-L1 inhibitoriais turėtų pagerinti imuninės sistemos priešnavikinį atsaką ir padidinti kasos vėžio ląstelių jautrumą chemoterapijai per ELAVL1 grandinę. AHR slopinimo potencialas kasos vėžio gydymui bus tiriamas atliekant in vitro ir in vivo eksperimentus, įskaitant ir iš pacientų operacinės medžiagos sukurtus navikų ksenograftus pelėse. AHR ir ELAVL1 bei kitų susijusių molekulių signalinio kelio tyrimai žmogaus audiniuose ir ląstelėse padės identifikuoti pacientų sergančių kasos vėžiu grupę, kuriems galėtų būti taikoma personalizuota terapija AHR inhibitoriais.
Žinios apie AHR ir ELAVL1 signalinį kelio reikšmę, sergant kasos vėžiu, padės sukurti naujus šios ligos gydymo būdus.
2021 m. spalio 26 d. Kaune įvykusio projekto partnerių susitikimo akimirkos